La Route 66 (officiellement U.S. Route 66) était une route américaine qui joignait Chicago dans l'Illinois à Los Angeles en Californie (plus exactement, à Santa Monica). Elle est longue de 2 448 miles (environ 4 000 km). La Route 66 traverse 8 États (Illinois, Missouri, Kansas, Oklahoma, Texas, Nouveau-Mexique, Arizona, Californie) et le point central se trouve à Adrian, dans le Texas.

Elle fut la première route transcontinentale goudronnée en Amérique, il est donc peu surprenant que les Américains l'appellent la Mother Road ou Main Street USA. Elle a été officiellement déclassée le 27 juin 1985.
Si la Route 66 n'a plus d'existence « officielle », elle conserve un caractère mythique et est sans doute la plus connue des routes américaines. Il existe désormais des mouvements pour sa préservation, et les initiatives visant à y développer le tourisme sont de plus en plus nombreuses (ainsi, la route est à nouveau fléchée à plusieurs endroits sous le nom « Historic Route 66 »). Un exemple de la célébrité de cette route est qu'elle a une place très importante dans le film de John Lasseter, Cars . De plus, elle est un des lieux principaux de l'action du grand roman de John Steinbeck, Les Raisins de la colère. Elle a même donné son nom à une série télévisée à succès avec dans les rôles principaux Martin Milner, George Maharis, et Glenn Corbett, constituée de 116 épisodes tournés entre 1960 et 1964 (mais jamais diffusée en France)